eMERGE & CSER Session 1 Painel de Discussão

[0:00] Poderíamos trazer todos os palestrantes de volta. E se vocês tiverem perguntas para os palestrantes ou comentários, encontramos um microfone. Obrigado. Então, só para responder à pergunta de Les agora que pensei mais sobre isso, eu ficaria feliz com uma sensibilidade muito menor e uma especificidade muito maior para achados incidentais. Amém. Acho que, você sabe, como comunidade, acho que vocês podem decidir. Acho que na verdade sua resposta pode estar apenas à esquerda, certo?

[0:32] Minha visão é-- Palestrante masculino: Cometer um erro com hipertermia maligna é diferente de uma síndrome de câncer hereditário. E então você poderia -- concordo que você pode definir um limite, mas eles podem ser diferentes para condições diferentes. Dr. Certo. Mas eu diria que meu principal -- o principal ponto que eu estava tentando fazer é que eu realmente acho que para cada gene na lista, precisa haver um guia. Precisa haver um guia para o laboratório. e precisa haver um guia para o clínico. Isto é o que o laboratório precisa procurar ou relatar.

[1:04] E isto é o que o clínico deve saber. Quer dizer, realmente, esse é o meu ponto principal. A menos que, só para chegar ao seu ponto, quando há uma maneira de confirmar ortogonalmente isso, acho que isso muda o limite. Sim. Robert. ROBERT GREEN: Sim, olá. Robert Green de Boston. Posso surpreendê-los por eu realmente concordar com quase tudo o que Sharon disse. Embora a noção de que você pode de alguma forma pressagiar tudo isso e planejar antecipadamente para o paciente individual é, eu acho, onde isso se desfaz em uma complexidade insustentável. E então o que eu pediria que pensássemos é a diferença entre diagnóstico molecular no sentido genético tradicional, onde há primeiro o fenótipo.

[1:51] E então entramos e fazemos um diagnóstico real. E a noção de usar a triagem genômica como uma forma de estabelecer uma probabilidade prévia de primeiro passo que pode então ser contextualizada com aquele indivíduo através da prática tradicional da medicina, reunindo outras informações históricas, focando no exame físico. Acho que se você pensar em achados secundários ou não antecipados como um diagnóstico, isso é completamente insustentável.

[2:24] usá-los em indivíduos não afetados. A probabilidade prévia e os falsos positivos são altos demais. Mas se você pensar neles de forma diferente, como uma maneira de direcionar a atenção do clínico, para reorientar o histórico familiar, para reorientar uma parte específica do exame físico E então -- agora essa é uma maneira sofisticada de lidar com informações genômicas. Nem todo geneticista está pronto para isso, muito menos todo profissional na sociedade. Mas essa é a direção que acho que teremos que seguir, porque não acho que podemos colocar esse gênio de volta na garrafa.

[3:02] Não acho que podemos convencer o mundo de que é complicado demais para compartilharmos essa informação de volta com eles. VOU CONTINUAR E DEPOIS FAREI AS PERGUNTAS. Meu único comentário breve é da perspectiva do câncer, é muito difícil contextualizar. Então, se você tem uma mulher que foi, você sabe, adotada, tanto faz, não tem histórico familiar de câncer, e ela tem um achado incidental em um desses genes, você agora disse a ela que ela vai fazer ressonâncias magnéticas. Tipo, até ela ter câncer, você não saberá, você não pode contextualizar. Então...

[3:35] E esse é o VHL, essa é a razão pela qual surge, por causa de toda a triagem que esses pacientes então passam. Então eu concordo com você em princípio, acho difícil contextualizar para muitos desses genes. E acho que parte do que estamos sendo avaliados é qual é o custo também associado a essa desvantagem? Então o custo para a pessoa em termos do provedor, do paciente, do fardo. Mas também, quer dizer, também estamos preocupados com pagadores terceiros e como eles estão vendo isso. E não quero dar um tiro no próprio pé com o que queremos com a questão principal em termos de por que estamos fazendo isso para nos distrairmos com algumas dessas outras questões.

[4:09] Então concordo plenamente, Sharon, com a noção de que precisamos criar melhores recursos para apoiar os laboratórios no processo interpretativo. E acho que, você sabe, definir a validade gene-doença, quais são as doenças com as quais esses genes estão associados, o que -- você sabe, apoio mais direto para como decidir o que é uma variante de perda de função verdadeira, todas essas coisas, 100% por trás disso. Mas como você e eu sabemos bem, leva tempo para passar por isso, e nos levará, você sabe, mesmo se priorizarmos isso dentro do ClinGen, provavelmente levará vários anos. Então, você sabe, na saúde frequentemente enfrentamos, você sabe, você faz o melhor com o conhecimento que tem e às vezes você segue em frente e então percebe que estava errado e tem que voltar atrás, seja terapia de reposição ou não ou coisas assim. Então eu quero discordar e dizer: talvez precisemos reconhecer que não somos perfeitos em relação ao valor preditivo positivo e à sensibilidade, mas precisamos meio que resolver isso. E uma das coisas que acho que Les levantou no futuro e sobre as quais tivemos discussões offline é se deveríamos criar uma espécie de banco de dados obrigatório das pessoas que estão recebendo achados incidentais de volta e rastrear o que está acontecendo não apenas com seus fenótipos, mas se essas variantes são reclassificadas.

[5:31] que viveu com VHL. Esse não foi um achado incidental. Foi na verdade um caso diagnóstico. Eu argumentaria que a superinterpretação de variantes é pior em casos diagnósticos, particularmente variantes interpretadas há muito tempo, do que em achados incidentais hoje. Não estou dizendo que é perfeito, mas, você sabe, temos que ter em mente que havia muito, você sabe, ah, ele deve ter essa doença, ele é afetado, e a variante deve ser patogênica. Então, mas voltando à minha pergunta, deveríamos criar algum tipo de registro de indivíduos e fazer com que os laboratórios que relatam esses achados tenham que colocar isso nos relatórios que, você sabe, e solicitar que esses indivíduos se registrem e possamos rastrear o que aconteceu com eles ao longo do tempo. É apenas uma ideia que muitos de nós temos discutido.

[6:13] Pessoalmente, acho que deveríamos ter o registro. Acho que a adesão ao registro provavelmente será muito baixa devido à natureza difusa, você sabe, de quem está recebendo esses relatórios, mas absolutamente. Obrigado. NÃO TENHO CERTEZA. Sim, dois comentários breves. Um é que acho que, você sabe, programas de sequenciamento populacional também poderão ajudar a responder algumas das perguntas relacionadas à contextualização. Então acho que teremos outra maneira de tentar responder a essa pergunta. Mas como os pagadores foram mencionados, eu queria relatar uma experiência interessante que tivemos quando fomos ao nosso pagador de propriedade do provedor sobre a cobertura do sequenciamento de exoma para uso clínico. Quando realmente apresentamos os achados incidentais, para nosso choque, porque estávamos preparados para preparar os argumentos sobre, você sabe, defender a razão de fazer isso por causa do custo, eles disseram: "Este é um grande benefício adicional. Realmente achamos que isso é uma coisa boa porque se isso é algo que pode melhorar a saúde não apenas do indivíduo, mas da família, isso é bom." Agora eu duvido seriamente que todos os pagadores responderão dessa forma, mas acho que não devemos necessariamente entrar assumindo que todos verão isso como um potencial negativo.

[7:23] Obrigado. Eu gostaria de perguntar ao painel, especificamente-- Ian sobre onde você acha que a devolução de resultados claramente patogênicos a casos pediátricos estará para doenças claramente de início na idade adulta em cerca de, digamos, cinco anos, quando tivermos muito mais experiência com isso. Você acha que vamos na direção de devolver esses resultados, ou você acha-- Seremos mais históricos e dizer, não, você não pode ter isso. Vamos confiar no sistema.

[7:56] para obter essa informação no momento certo para essas pessoas. Obrigado. Bem, se alguém entende de basquete, vir da Filadélfia e nos dizer para confiar no sistema é um tópico ponderado. Acho-- quer dizer, meu pressentimento é que não devemos devolver esses resultados à pediatria, mas para não fazer isso-- há tantas camadas nisso. Uma, se você sabe dessa informação, você será obrigado a devolvê-la ou dar a opção de devolvê-la quando aquela criança for adulta?

[8:31] Se isso está impactando os pais, que é o argumento na lista do ACMG, existe um mecanismo que pode ser implementado para que qualquer sequenciamento de trio Os pais recebam automaticamente a opção ou, suponho, recebam a opção hoje em dia de fazer essas 59 listas de genes e ter um relatório separado que não reflita a criança, mas com a ressalva dizendo que, uma vez que seu filho seja 18, eles devem considerar fazer isso. Então isso envolve, isso é realmente complexo em termos de fazer esse tipo de acompanhamento e preservar a saúde, que é o que é a intenção de muito disso.

[9:07] Hum. Acho que na pediatria é muito complicado, e acho que isso tem sido argumentado. de muitas formas diferentes, mas sinto fortemente que condições de início na idade adulta provavelmente não deveriam ser retornadas à criança, sendo o melhor argumento que isso poderia impactar os pais. e deveriam existir mecanismos diferentes. implementados para responder a isso em vez de apenas retornar o resultado da criança. Estamos chegando perto da resposta, mas há menos perguntas acima. Então tenho um comentário e uma pergunta. Então, com relação a Hum.

[9:38] a grande discussão aqui em termos do valor preditivo positivo e assim por diante, acho que temos que pensar no contexto em que isso é aplicado na medicina em geral e na saúde em geral, que não é preciso. Isso não significa que não devamos tentar tornar as coisas cada vez melhores. E as anedotas de, você sabe, errar são úteis às vezes, em termos de nos impulsionar a descobrir o que aconteceu e como podemos fazer melhor. Não acho que sejam úteis para dizer que todo o-- sistema deveria ser desmantelado. E se você pensar nisso em termos de prevenção, que é principalmente o que estamos falando com resultados pré-sintomáticos, começa a se misturar com a saúde pública, onde um tipo diferente de padrão e uma abordagem diferente são adotados. Então, se eu decidir que não vou plantar minha safra na África, minha safra de trigo porque pode haver algumas sementes de capim lá, não estou fazendo um favor a mim mesmo.

[10:37] Então você tem que pensar nesse equilíbrio, acho, daqui para frente. A pergunta que eu tinha era -- bem, na verdade, era meio que uma pergunta dupla -- é, por que você acha que as coisas pediátricas que nós geneticistas pediátricos achamos claramente acionáveis e que deveriam estar aqui, estão menos representadas nisso. E então, acho que na verdade você respondeu a outra sobre o exemplo do BRCA. Sim. Bem-- eu só queria comentar sobre seu primeiro comentário. A razão pela qual estamos trazendo essas anedotas é que não temos ideia de qual proporção dos pacientes isso realmente representa. Isso também é novo.

[11:12] E eu acho que temos que ter dados igualmente fortes, porque é no campo preventivo, sobre quanto bem você vai fazer. Isso não está claro na lista. Então, em geral, muitas das condições pediátricas, embora eu adoraria ter indicações para mais, são sintomáticas. E então estávamos pensando que a maioria delas estaria no espaço diagnóstico e/ou, como as pessoas disseram, já na triagem neonatal em termos das coisas que têm intervenção. Mas certamente se as pessoas puderem apresentar outros exemplos, você sabe, não há razão para excluí-los só porque afetam crianças.

[11:46] Ok, vamos fazer uma pequena pausa aqui para pegar mais café antes de passarmos para o teste em cascata. Se eu puder pedir a Jim Evans, Kathy Leppig, Sharon Plon e Bob Wilden para virem à frente por um minuto, por favor. Obrigado. parte do desafio. Obrigado. Vou compartilhar.