Estudos de associação genômica ampla para o resto de nós: mesa-redonda 4

[0:00] [Dr. Daniel Levy] Deixe-me começar, se puder, fazendo uma pergunta a Bob. Você mencionou em sua apresentação que a ciência de boa qualidade é composta de vários componentes, e um que você enfatizou, na verdade três vezes, foi replicação, replicação, replicação. À medida que passamos de cinco para 10 para 20 para 50 para 100 estudos de associação genômica ampla, e à medida que os números de indivíduos e casos e controles e populações estudadas se tornam cada vez maiores, realmente -- seria maravilhoso ter as ferramentas e a oportunidade de realizar replicação in silico.

[0:40] Estamos perto do ponto em que podemos ter tais ferramentas e implementá-las efetivamente para permitir uma replicação dispendiosa? [Dr. Robert Hoover] Bem, eu -- acho que David abordou isso um pouco em sua apresentação -- e, na verdade, a de Jim também é relevante aqui, que -- de fato, duas das publicações recentes sobre câncer de próstata usaram os resultados do NCI como uma -- como outra replicação, já que estavam na Web.

[1:18] Então acho que -- à medida que cada vez mais dos resultados reais desses estudos forem publicados, você -- você tem a capacidade de -- de replicar instantaneamente e em seus achados. [Dr. Daniel Levy] E quanto a ferramentas mais globais, para permitir replicação entre áreas? Imagino que o dgGaP possa oferecer parte dessa capacidade? [Dr. Jim Ostell] Bem, adoraríamos, mas não temos certeza de como fazer isso. Nós -- nós presumimos que as pessoas farão replicações in silico, particularmente quando houver acesso a coisas como grandes estudos de coorte, como Framingham, porque lá há um grande número de medidas fenotípicas disponíveis que podem ser apropriadas para muitos desses estudos, porque eles fazem exames físicos nas pessoas.

[2:09] E então, mesmo que a medida exata não seja exatamente a mesma, já que são genotipadas em um grande número de SNPs, já que você pode imputar entre plataformas, você provavelmente certamente poderia descobrir se era consistente ou não. [Dr. Daniel Levy] Temos perguntas de Teri Manolio e Debbie Nickerson. [Dr. Teri Manolio] Uma coisa que acho que as pessoas achariam muito útil nesses grandes bancos de dados é uma -- é uma forma muito simples, muito, você sabe, óbvia de citá-los. Quando estamos, você sabe, tentando -- tentando examinar esses dados e depois reconhecer o uso deles em artigos e outros lugares, seria ótimo dizer, você sabe, "Para citar isto, e você deveria se estiver usando os dados de alguma forma, aqui está o que você coloca na sua lista de referências."

[2:51] Isso está disponível no site do CGEMS? [Dr. Robert Hoover] Quer dizer, as pessoas -- elas de fato referenciavam onde -- onde obtiveram a replicação, e elas -- elas referenciavam o site. [Dr. Jim Ostell] Em -- também para responder isso sobre o dgGaP, no download de acesso autorizado, você concorda com as condições de uso dos dados. E tipicamente são coisas como "Vou estudar apenas doença ocular", para ser consistente com o consentimento, ou "Prometo não tentar reidentificar indivíduos".

[3:22] Mas também geralmente há algumas frases ali que dizem: "E eu citarei este estudo, não citando o banco de dados, mas citando o estudo -- os PIs originais." Um tipo diferente de citação é quando você publica, tendo analisado muitos desse tipo de coisa. Esses números de acesso são realmente para isso. Eles não creditam realmente o banco de dados, mas servem para rastrear os dados. [Dr. Daniel Levy] Debbie? [Dr. Debbie Nickerson] Então estou curiosa, Jim, quando você pega os dados fenotípicos, você pegará apenas fenótipos normalizados, ou também obterá dados brutos?

[3:58] Porque muitos desses grandes estudos serão um consórcio de 10 estudos epidemiológicos que existem por aí, analisando talvez 20 a 30,000 pessoas por vez. A única coisa que me vem à mente é o CARe. Mas esses fenótipos serão normalizados, e é mais ou menos como a diferença entre um genótipo bruto e -- você sabe, ter dados brutos versus processados -- [Dr. Jim Ostell] Bem, assim como os genótipos, gostaríamos de ter ambos.

[4:33] E então, incentivamos nossos submetedores a enviar ambos. Quando eles tentam enviar apenas um ou outro, entramos em contato e os incentivamos. Mas é claro que isso é voluntário, então não podemos realmente -- se eles realmente só querem enviar a variável derivada e não revelarão os -- os dados brutos, não podemos realmente forçar. Eu diria que, na maior parte, a maioria dos estudos está disposta a compartilhar tudo.

[5:03] [Dra. Debbie Nickerson] Acho que eu estava apenas me perguntando se é algo como: "Eu te dou qual é a sequência, mas não te dou o traço." [Dr. Jim Ostell] Sim. [Dra. Debbie Nickerson] Então você não vai saber se é realmente de baixa qualidade, e se as chamadas de base são realmente verdadeiras. [Dr. Jim Ostell] É exatamente isso. Então -- esse é o problema. Então tivemos discussões extensas com alguns submetedores que não queriam submeter as informações de contexto e, como eu disse, na maioria dos casos se resolveu que eles descobriram que podiam. Em alguns casos, descobriram que não podiam.

[5:34] [Dra. Laura Scott] Então, tenho um desdobramento da pergunta da Debbie, que é: há muito conhecimento acumulado que surge quando as pessoas fazem um estudo, certo? E quando você entra em um novo estudo, às vezes pode levar, sei lá, um ano para realmente -- se você for rápido assim -- para se atualizar sobre todas as nuances. Então existe um lugar no dbGaP onde -- onde alguém pode dizer: "Estas são as coisas com que você precisa tomar cuidado", ou como vocês ajudam as pessoas a evitar cometer erros que alguém mais familiarizado com os dados talvez não tivesse cometido?

[6:10] [Dr. Jim Ostell] Bem, essa é uma pergunta muito boa. O submetedor original pode fornecer qualquer documentação ou comentários que consiga ou esteja disposto a fazer. E como você sabe, porém, muitas dessas coisas são meio que: "Bem, algo estranho está acontecendo aqui", você fala com o PI, ele diz: "Ah, sim, bem, cinco anos atrás mudamos exatamente como fazíamos aquilo, e agora estamos fazendo outra coisa." E isso simplesmente tem esses mesmos problemas. Quer dizer, se realmente ainda está só na cabeça do PI, é lá que está, e -- no entanto, você sabe, estes não são anônimos, então, você sabe, o nome do grupo que forneceu e as pessoas que trabalham no projeto estão lá, e se alguém -- nossa suposição é que, se alguém realmente começar a se aprofundar em um desses e encontrar coisas interessantes, é muito provável que queira contatar o PI e colaborar, e isso parece uma coisa boa.

[7:08] Na verdade, eu diria que os PIs podem acabar com mais colaboradores do que desejam. Em vez de perder seus dados, vai ser o contrário. [Dra. Laura Scott] É, acho que isso pode ser verdade. Só mais um comentário sobre os comentários a respeito dos SNPs de genes candidatos, e a aparente falta de replicação. E acho que eu entrei nessa de fazer associação genômica ampla, tendo feito estudos de genes candidatos antes, e pensando, você sabe, que a genômica ampla vai simplesmente encontrar muito mais. Vamos aprender que essa abordagem de genes candidatos realmente -- realmente não funcionou muito bem.

[7:41] E o que é incrível é que, especialmente para traços como lipídios, as coisas que aparecem no topo são os genes candidatos conhecidos, e isso também é verdade para diabetes. Então eu diria que vejo o copo quase mais cheio para os genes candidatos, talvez não abrangendo todo o espectro, mas em termos de realmente ter sido possível selecionar do genoma inteiro coisas que estavam associadas, foi bem -- bem incrível. [Dr. Robert Hoover] Concordo com você, em termos da -- da área de diabetes, e lipídios fizeram um trabalho muito melhor do que o pessoal do câncer fez.

[8:16] Estou falando da minha própria visão da perspectiva do câncer. Fizemos um trabalho absolutamente terrível, incluindo eu mesmo, com genes candidatos, e é por isso que estou tão satisfeito com os resultados do GWAS, porque agora podemos realmente começar a olhar para interações gene-ambiente para genes que parecem ser importantes. [Dr. Daniel Levy] Bob, se eu puder voltar ao tema da replicação, hoje cedo, e na verdade várias vezes hoje, ouvimos falar do Wellcome Trust Case Control Consortium, e foi uma verdadeira proeza: 14,000 casos divididos entre sete doenças, 3,000 controles.

[8:53] Este foi um artigo publicado em uma revista de alto nível. Mas não me lembro de ter visto replicação nele. Te surpreende que um artigo tenha sido publicado em uma revista de alto nível usando associação genômica ampla sem replicação? [Dr. Robert Hoover] David, você tem mais -- já que -- membro do grupo. [Dr. David Hunter] Artigo [inaudível] [inaudível] impressionar -- eles já publicaram estudos, então este deveria ser o [inaudível] deles, e você pode esperar toda uma série de replicação [inaudível] -- [Dr. Daniel Levy] Na verdade, minha pergunta não foi direcionada ao Wellcome Trust Consortium, foi uma pergunta sobre revistas e critérios para publicação na ausência de replicação.

[9:46] Debbie, você tinha um comentário sobre isso? [Dra. Debbie Nickerson] Bem, só que a maioria das coisas que estavam naquele artigo foi replicada antes -- por publicações anteriores. Então é verdade que havia algumas coisas ali que não foram replicadas, mas, em grande parte, a maioria das coisas que foram relatadas já havia sido relatada antes. [Dr. Daniel Levy] Obrigado. Raju Govindaraju está esperando pacientemente. [Dr. Raju Govindaraju] Bem, isto é para Jim Ostell. Acredito que você mencionou que o dbGaP, pelo que vejo desta etapa, é voltado para -- principalmente para investigadores individuais, para que eles possam se candidatar.

[10:23] E se, por outro lado, você sabe, nenhum investigador individual -- provavelmente exceto alguns -- for inteligente o suficiente para olhar os múltiplos aspectos dos dados, e então e se múltiplos investigadores se reunirem como um -- como um grupo, e então supondo que eles queiram levar esses dados para -- para lugares diferentes, existe um mecanismo embutido para -- para permitir que esse grupo se candidate, e então obtenha os dados, e então leve os dados para outro lugar, e então volte de novo, e então forneça os resultados?

[10:57] Existe algum? [Dr. Jim Ostell] Bem, isto é uma -- isto tem sido uma coisa difícil para o pessoal de políticas do NIH lidar, em termos de, você sabe, esse compartilhamento mais amplo de -- de dados individuais como estes. E então a posição de compromisso agora é que, embora haja uma barreira mais baixa para acessar esses dados do que tradicionalmente antes, a -- cada solicitação tem que vir de uma instituição, porque o que eles buscam é a validação de um aceito -- na verdade é a instituição que assume a responsabilidade pelo comportamento do investigador, o mesmo que com uma bolsa.

[11:38] E então um grupo de colabora -- você pode listar colaboradores na solicitação, mas apenas colaboradores da mesma instituição, porque o oficial signatário é quem assina isso. E se você for colaborar com pessoas de outra instituição, elas também precisam se candidatar, para que a instituição delas também assine, como uma solicitação separada. Uma das coisas com que você concorda é não redistribuir os dados.

[12:09] E isso essencialmente -- você está concordando que vai mantê-los, vai protegê-los, não vai colocá-los em algum lugar onde as pessoas possam pegá-los, ou onde o Google possa indexá-los. Então é um pouco desajeitado se você quiser colaborar de forma muito flexível, mas este é um grande passo à frente, e essa é meio que a posição de compromisso por enquanto. [Dr. Raju Govindaraju] Obrigado. [Dra. Teri Manolio] Só uma -- [Dr. Jim Ostell] Teri? [Dra. Teri Manoli] Uma pergunta rápida, porque é 2:00 e precisaremos seguir em frente, mas em termos dos -- dos requisitos de replicação que inicialmente foram colocados na literatura -- e os editores de revistas foram realmente bastante, você sabe, firmes em exigir isso -- tornou-se meio óbvio que às vezes as pessoas estavam meio que dividindo suas amostras, e fazendo -- fazendo outras coisas que podem não ter sido tão produtivas e úteis cientificamente.

[12:53] E então a replicação -- embora seja muito importante, pode haver outras razões para não fazê-la, e isso está de certa forma abordado no artigo da Nature que saiu, logo na página anterior ao -- ao Wellcome Trust Case Control Consortium. E ali, realmente havia um grupo de doenças que tinham muitas coisas em comum que os editores sentiram ser -- ser muito mais importante publicar do que esperar pelas replicações. Obrigado. [áudio baixo] [Palestrante feminina] Mais uma. [Palestrante masculino] Rápida. [Palestrante feminina] Sim, eu só quero dizer que tudo isso é muito empolgante, mas ainda há um pouco de apreensão que acho que várias pessoas sentem.

[13:25] Então é empolgante, mas também é assustador, e isso -- tem a ver apenas com manter a confidencialidade dos nossos participantes do estudo, e, você sabe, é concebível que haja algumas situações em que um genótipo possa ser usado para inferir identidade, mesmo que nome, e você sabe, os fatores tradicionais de identificação não estejam ali. Então eu só quero meio que colocar isso para fora, que ainda há questão, e -- e acho que parte da questão é também que há confusão sobre o que exatamente será exigido, tanto como provedor de dados quanto como usuário de dados.

[13:56] Então ainda há -- acho que o NIH está elaborando uma política de algum tipo, então me pergunto se há alguma dica que possamos obter sobre meio que qual é a diretriz para quando os dados precisam ser contribuídos, e que tipo de dados? É tudo no questionário? Quer dizer, você poderia realmente continuar e continuar, que tipo de dados clínicos, então há alguma informação que possamos obter sobre isso? [Dr. Jim Ostell] Bem, ouvi dizer que isso é abordado nas próximas duas palestras, e também posso dizer que eu -- que a política está sendo finalizada agora, pelo que entendo, e eles estão falando em lançá-la em agosto, acredito que agora.

[14:35] Então não quero me precipitar, porque muitas -- muitas dessas decisões estão sendo tomadas por pessoas que não são eu -- [risadas] -- que são advogados.